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2 结果
2.1 一般情况:14例患者接受他克莫司治疗,观察时间为6个月,观察期间无患者退出,均完成半年随访。其中男性2例,女性12例,年龄17~45岁,平均(30±9)岁。患者SLE的病程1~11年,平均(4.0±3.4)年;狼疮肾炎的病程6个月~7年,平均(2.7±1.9)年。14例患者中,5例患者尿蛋白定量(24 h) 1.5~
14例患者中12例行肾脏刺穿病理活检,3例III型狼疮肾炎,1例IV型狼疮肾炎,3例V型狼疮肾炎,4例III+V型狼疮肾炎,1例IV+V型狼疮肾炎;2例未进行病理活检。
2.2 疗效评价:在治疗的第1个月末,14例患者中8例患者无效,占57%,6例患者达部分缓解,占43%;在治疗的第2个月末,3例患者无效,占21%,11例患者达部分缓解,占79%;在治疗的第2个月末,2例患者无效,占14%,12例患者有效,有效率达86%,其中5例患者获得完全缓解,占36%,7例患者获得部分缓解,占50%。
患者应用他克莫司的起效时间平均为(1.7±0.9)个月;其中6例患者1个月内有效,占有效患者的50%;11例患者2个月内有效,占有效患者的92%;1例初始计量为2 mg/d的患者,用药2个月时无效,逐渐加量至3 mg/d,在4个月时有效。
2.3 观察指标变化:应用他克莫司的治疗过程中,尿蛋白水平显著下降,单因素方差分析显示差异有统计学意义(F=16.62,P<0.01);血清蛋白水平呈逐渐上升趋势(F=16.71,P<0.01);SLEDAI评分呈逐渐下降趋势,差异有统计学意义(F=10.64,P=0.002);补体C3也呈上升趋势,但差异无统计学意义(F=3.01,P=0.091)。
2.4 他克莫司浓度与疗效的相关性:14例参加研究的患者中,8例体质量≥
在研究过程中,分别在应用他克莫司2周和1,2,4,6个月时监测其浓度,所有他克莫司有效患者的药物浓度均低于3 ng/ml。完全缓解、部分缓解和无效患者的他克莫司的平均浓度分别为(1.6±0.4),(2.0±0.6),(2.1±1.1) ng/ml,无明显相关性(r=0.223,P=0.256)。
2.5 他克莫司的疗效与肾脏病理分型之间的关系:经他克莫司治疗后V型、III+V型和IV+V型狼疮肾炎均达到完全缓解或部分缓解;3例III型狼疮肾炎患者中1例达部分缓解,1例达完全缓解,1例无效;1例IV型狼疮肾炎患者达部分缓解。上述结果提示他克莫司治疗5型狼疮肾炎的有效率可能更高。
2.6 不良反应:参加本研究的14例患者,应用目前剂量他克莫司的安全性较好,仅有1例出现新发高血压,1例出现脱发,观察期间肾功能无明显变化,未出现严重感染、高血糖、胃肠道反应和肝功能异常等不良反应。
3 讨论
狼疮肾炎是SLE最常见的临床表现之一。环磷酰胺联合糖皮质激素是治疗狼疮肾炎的标准方案,对大部分患者有效,但环磷酰胺的起效时间较长,毒副作用较大,骨髓抑制、肝损害和生殖系统抑制是其主要的毒副作用。因此,迫切需要寻求一种治疗效果相似甚至治疗作用更强、毒副作用较小的药物用于狼疮肾炎尤其是环磷酰胺治疗无效的狼疮肾炎患者。
文献[7-13]报道了他克莫司治疗狼疮肾炎患者的效果。2007年,国内有文献前瞻性比较了他克莫司和传统环磷酰胺联合糖皮质激素治疗40例IV型狼疮肾炎的疗效,剂量0.1 mg·kg-1·d-1,维持血药浓度5~15 μg/L,第3个月末,他克莫司组29%完全缓解,47%部分缓解;环磷酰胺组12.5%完全缓解,25%部分缓解;第6个月末,他克莫司组64.7%完全缓解,23.5%部分缓解;环磷酰胺组31.0%完全缓解,31.0%部分缓解,他克莫司对狼疮肾炎的疗效显著高于环磷酰胺。2008年,Szeto等运用他克莫司治疗V型狼疮肾炎,0.1~0.2 mg·kg-1·d-1,12周完全缓解率27.8%,部分缓解率50%,蛋白尿减少(76.2±17.0)%;未出现明显不良反应。上述文献报道结果表明,他克莫司是治疗狼疮肾炎的安全且有效的方法,在其剂量0.1~0.2 mg·kg-1·d-1时,它的效果等同甚至超过环磷酰胺。文献[2]报道他克莫司剂量2~3 mg/d时治疗狼疮肾炎持续蛋白尿患者有效。国内目前对于小剂量他克莫司治疗狼疮肾炎尚无报道,本研究结果显示,12例有效患者他克莫司剂量为0.03~0.06 mg·kg-1·d-1,所有他克莫司有效患者的药物浓度均低于3 ng/ml,其有效剂量和血药浓度低于既往文献报道。1例应用他克莫司0.04 mg·kg-1·d-1在2个月时无效的患者,逐渐加量至0.06 mg·kg-1·d-1后有效;2例初始剂量分别为0.04 mg·kg-1·d-1和0.05 mg·kg-1·d-1的患者,应用2个月无效,加量至0.06 mg·kg-1·d-1无效,逐渐加量至0.08 mg·kg-1·d-1仍然无效。上述结果表明,他克莫司在药物浓度低于3 ng/ml即可有效,0.03~0.06 mg·kg-1·d-1可能为其有效剂量,加量至0.06 mg·kg-1·d-1无效的患者,继续增量疗效可能依然不佳。本研究结果与国内外先前报道有效浓度结果不一致的原因目前尚不能明确,可能与他克莫司除免疫抑制功能以外还有稳定足细胞的作用有关,小剂量他克莫司可能通过后者发挥作用。
在本次研究中患者起效时间平均为(1.7±0.9)个月;其中50%的患者1个月内起效,92%的患者2个月内起效。应用他克莫司的治疗过程中,尿蛋白水平显著下降,血清蛋白水平呈逐渐上升趋势,差异有统计学意义(P均<0.01);在研究6个月时,2例患者无效,占14%,12例患者有效,有效率达86%,其中5例患者获得完全缓解,占36%,7例患者获得部分缓解,占50%。上述研究结果表明,应用他克莫司治疗狼疮肾炎快速且有效,随着用药时间的推移,他克莫司的疗效有逐渐增加的趋势,提示小剂量他克莫司治疗大部分环磷酰胺无效的难治性狼疮肾炎患者有效。本研究还发现,应用目前剂量的他克莫司安全性好,仅有1例出现新发高血压,1例出现脱发,未出现严重感染、高血糖、胃肠道反应和肝功能异常等不良反应。本研究也有几点不足之处:①样本量小且观察时间短;②他克莫司的理想剂量可能为0.03~0.06 mg·kg-1·d-1,但还需要更多的资料证实。
总之,他克莫司是治疗狼疮肾炎有效、安全且耐受性好的药物,它对于大部分环磷酰胺无效的难治性狼疮肾炎有较好的效果,它起效时间短,可以显著改善尿蛋白和血清蛋白水平;他克莫司的理想剂量可能为0.03~0.06 mg·kg-1·d-1,应用0.06 mg·kg-1·d-1无效的患者,继续增量疗效可能依然不佳。
以上文章来源《中华风湿病学杂志2012年1月 第16卷 第1期 作者:费允云 吴庆军 张文 徐东 李梦涛 张烜 赵岩 曾小峰 张奉春(9-12)